DMLA et les nouveaux traitements anti-angiogénèse

1) Angiogénèse

Nous n'évoquerons que l'angiogénèse de la DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age), mais le fonctionnement est comparable pour les autres néovaisseaux (cornéens, iriens...).

L'apparition des néovaisseaux est la conséquence d'une angiogénèse qui est sous l'influence de plus de 20 facteurs et principalement:

• le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),
• les FGF (Fibroblast Growth Factors),
• les TGF-beta (Transforming Growth Factors),
• les EGF (Epidermal Growth Factors),
• les PDGF (Platelet-Derived Growth Factors),
• les IGF (Insulin-like Growth Factors),
• les TNF (Tumor Necrosis Factor alpha)
• l'IL8 (interleukine 8),
• et l'angiogénine.

L'action de l'angiogénèse est souvent bénéfique (ischémie cardiaque, renouvellement de l'endomètre...), mais parfois ce phénomène est nocif, comme dans la rétine, ou dans les fonctions d'alimentation des tumeurs cancéreuses. L'organisme réagit à l'ischémie qu'il enregistre, en essayant de créer de nouveaux vaisseaux pour alimenter les zones en déficit d'oxygène, mais cette réponse entraîne plus de complications que d'avantages. Les vaisseaux sont très fragiles et ont une forte tendance à saigner.

Le mécanisme de cette angiogénèse est assez complexe. On peut schématiquement distinguer 5 stades:

• l'ischémie tissulaire entraîne la production de VEGF qui est synthétisé par différentes cellules. C'est l'apparition du signal angiogénique.
• ce signal active les cellules inflammatoires qui vont libérer de nouveaux facteurs qui vont augmenter le signal angiogénique. Celui-là incite les cellules vasculaires endothéliales à produire des protéinases extracellulaires dont l'uPA (urokinase plasminogen activator) et plusieurs matrix métalloprotéinases (MMP). Ces enzymes détruisent la membrane basale qui entoure les cellulles endothéliales pour permettre leur migration. On différencie les métalloprotéinases en collagénases (MMP-1, MMP-8, MMP-13), les gélatinases (MMP-2, MMP-9) et les stromélisines (MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11).
• les cellules endothéliales migrent en nombre vers le signal angiogénique. Ce phénomène est intensifié par les fragments de protéines issues de la dégradation des parois de vaisseaux. Cette migration se fait par l'intermédiaire de molécules d'adhésion transmembranaires, les intégrines.
• elles prolifèrent pour former des néovaisseaux, les capillaires émanant des artérioles et des veinules vont se rejoindre pour former des anastomoses
• au dernier stade de l'angiogénèse une lumière apparaît dans le capillaire, permettant le passage du sang. Puis les cellules mésenchymateuses environnantes se différencient en péricytes. Une nouvelle membrane basale est enfin synthétisée autour du capillaire.

La régulation de l'angiogénèse est un équilibre fragile entre les facteurs qui induisent la naissance de nouveaux vaisseaux, et ceux qui inhibent ce processus (angiostatine et thrombospondine principalement).

Les pistes des nouveaux traitements comportent

• les anti-VEGF: l'aptamer et le Rhu-Fab
• les inhibiteurs des métalloprotéinases
• les inhibiteurs des intégrines
• l'acétate d'anecortave qui agit en amont, dans les cellules.

Nous ne parlerons pas des traitements abandonnés car apportant plus de problèmes que de bénéfices, comme la thalidomide.

2) L'aptamer

L'aptamer ou EYE001 du laboratoire Eyetech Pharmaceuticals, Inc., dont le nom commercial est Macugen (pegaptanib sodium) est un oligonucléotide anti-VEGF qui va se fixer sur le VEGF circulant pour éviter qu'il ne s'active et ne se lie au récepteur qui se situe sur la cellule endothéliale.

Cette molécule a montré une certaine activité dans des modèles in vitro et in vivo, bloquant les néovascularisations. Elle présenterait aussi une action contre les fuites vasculaires responsables des oedèmes maculaires du diabétique.

Ce traitement est délivré par des injections intravitréennes qu'il faut répéter au bout de quelques semaines. On envisage la mise en place d'implants intravitréens qui délivreraient le médicament pendant un laps de temps assez long, évitant les injections itératives.

Le 18 décembre 2002, la firme pharmaceutique Pfizer officialise une collaboration avec Eyetech Pharmaceuticals, et apporte 100 millions de $, et sans doute 195 millions supplémentaires plus tard.

Un essai de phase III est en cours, avec plus de 1200 patients répartis dans 117 services différents aux USA, au Canada, en Afrique du Sud, en Europe, en Israël et en Australie, le médicament étant utilisé en monothérapie ou bien associé à la photothérapie dynamique.

3) Le Rhu-Fab

Le RhuFab est un anticorps anti-VEGF du laboratoire Genentech qui va également se lier au VEGF pour bloquer son activité.

Ce traitement, encore en phase Ib/II, est également administré par des injections intravitréennes.

4) Les inhibiteurs des métalloprotéinases (MMP)

Les membranes néovasculaires expriment les MMP-9 et MMP-2. L'injection, dans le vitré du rat, d'inhibiteurs des métalloprotéinases inhibe la formation des néovaisseaux induits.

5) Les inhibiteurs des intégrines

On décrit les intégrines alpha v bêta 3 et alpha v bêta 5 qui jouent un rôle important dans l'angiogénèse. L'administration d'inhibiteurs de ces intégrines réduit la néovascularisation chez la souris.

6) L'acétate d'anécortave

Une voie est explorée par l'acétate d'anecortave du laboratoire Alcon, qui inhibe la migration des cellules endothéliales et leur prolifération. On l'a utilisé en collyre pour traiter les ptérygions avec des expérimentations animales tout à fait démonstratives.

Cette molécule, nommée initialement AL-3789, ressemble chimiquement à un corticoïde mais n'en a pas les propriétés.

Elle correspond à un stéroïde modifié qui, contrairement aux anti-VEGF, n'a pas d'action sur les sites d'action cellulaire du VEGF mais agit en aval de sa formation, à un niveau intracellulaire. Cela bloque la prolifération et la migration des cellules endothéliales.

La molécule

Sa formule est C₂₃H₃₀O₅et elle a un poids moléculaire de 386.5.

Sa dénomination chimique est [4,9(11)-pregnadien-11bêta,17alpha,21-triol-3,20-dione-21-acetate].

Le groupe 11ß-OH (région [A] sur le schéma), indispensable pour l'activité glucocorticoide a été enlevé et une double liaison C₉-C₁₁ a été ajoutée (région [B]) pour éviter la réhydroxylation de C₁₁. Un acétate a été ajouté en position C₂₁ (région [C]), pour augmenter l'efficacité de la molécule.

Schéma Dr S.Slakter

Mécanisme d'action

Il correspond à une inhibition de la croissance des cellules endothéliales (VEC=vascular endothelial cell), par inhibition de la synthèse des enzymes indispensables à la migration cellulaire.

L'anecortave évite le passage des cellules endothéliales à travers la membrane basale, dans le stroma alentours, en inhibant l'expression de la proforme inactive de la matrix métalloprotéinase-3 (proMMP) et de l'activateur urokinase-like du plasminogène (uPA), et en activant par ailleurs l'expression de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI).

Schéma Dr S.Slakter

Clinique

L'acétate d'anécortave est un produit blanc, visqueux, qui nécessite des injections juxtasclérales tous les six mois. On obtient chez le lapin, 60% d'inhibition de la néovascularisation sous-rétinienne.

Le Professeur Gisèle Soubrane, rétinologue au Centre Hospitalier Universitaire de Créteil, France, évoquait en octobre 2002 au cours du Symposium EVER (European Association for Vision and Eye Research) à Alicante les résultats préliminaires d'un essai thérapeutique utilisant l'acétate d'anécortave.

Des patients présentant des néovaisseaux maculaires à prédominance visibles, et ayant reçu 15mg d'acétate d'anécortave par voie juxtasclérale, avaient présenté significativement moins de baisse de la vision au bout de 12 mois que le groupe témoin qui n'avait reçu qu'un placebo. Pour administrer le produit, on crée, sous anesthésie locale, une petite ouverture dans la conjonctive et la capsule de Tenon pour glisser une canule (aiguille émoussée) le long de la sclère et injecter le produit derrière l'œil, en regard de la région maculaire. La durée d'action est de six mois, dit le Professeur Soubrane.

Source: Anecortave Acetate Administered as a Posterior Juxtascleral Injection for Subfoveal CNV in Age-Related Macular Degeneration (AMD) Clinical Results Gisèle Soubrane, MD. EVER, 2002

Pour confirmer ces résultats observés sur un relativement petit groupe de patients (128), un nouveau protocole de comparaison est en cours, qui évalue deux groupes de patients, le premier groupe recevant 15mg d'acétate d'anécortave, et un deuxième groupe recevant un placebo, c'est-à-dire un produit inactif utilisé comme comparateur. Le patient ne sait bien sûr pas dans quel groupe il se trouve.

Les patients retenus lors de la visite de sélection reviennent 10 jours plus tard pour l'injection du produit à l'étude (anécortave ou placebo), puis pour une visite de suivi à 3 mois. Six mois après la première injection, si la maladie est stable, une nouvelle injection est proposée. Au total 4 injections sont prévues sur 24 mois. Bien sûr à tout moment un patient peut interrompre sa participation. Un autre traitement approprié lui sera alors prescrit.

Environ 200 patients en Europe participeront à cet essai thérapeutique.

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