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Encyclopédie de la vue
Inflammation (Labo INSERM U450)
Présentation du laboratoire INSERM U450
Laboratoire INSERM U450 Développement, Vieillissement et Pathologie de la rétine
Yvonne de Kozak, Directeur de recherche CNRS, Unité 450 INSERM
Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
75270 Paris Cedex 06
France
tel (33) 1.40.46.78.56
fax (33) 1.40.46.78.65
Stratégies thérapeutiques oculaires anti-inflammatoires
L'inflammation oculaire survient au cours de nombreuses circonstances de rupture du privilège immunologique de l'œil :
- uvéite autoimmune ou infectieuse
- réparation tissulaire fibro-gliale et néovasculaire
- dégénerescence rétinienne
- greffe
- transfert de gène
Nous étudions les mécanismes et les molécules impliqués dans les processus inflammatoires de l'œil: cytokines, monoxyde d'azote NO, survie et apoptose des cellules inflammatoires et résidentes de la rétine.
Ces études permettent d'envisager des stratégies de traitement et d'immunothérapie de l'inflammation oculaire au moyen de l'injection de cytokines, de molécules régulatrices, et du transfert de gènes de ces molécules.
Modèles expérimentaux utilisés
Modèles expérimentaux induits chez des rats et des souris
L' injection par voie générale d’autoantigènes purifiés de la rétine induit l'UAE (Uvéite Autoimmune expérimentale) caractérisée par la destruction totale de la couche des cellules photoréceptrices de la rétine. C'est un équivalent expérimental de pathologies observées chez l'homme et conduisant à la cécité.
UAE (Uvéite Autoimmune expérimentale)
L'injection par voie générale d'endotoxine bactérienne induit l'UIE, inflammation non spécifique et de courte durée.
C'est l'équivalent expérimental d'inflammations oculaires du segment antérieur observé chez l'homme.
Uvéite induite par endotoxine
L' injection intravitréenne (IVT) de cellules de Müller de la rétine de rat au cours de l'UIE conduit à un décollement localisé de la rétine.
PVR Prolifération vitréo-rétinienne
((1) F. Behar-Cohen et al., IOVS, 2000)
Souris transgéniques KO-NOS
L'absence d'expression de la NOS inductible (NOSi) induit une réduction des lésions oculaires observées au cours de l'UAE.
Expression de la NOSi
Segment antérieur
Expression de la NOSi
Segment postérieur
(2) (B. Thillaye-Goldenberg, et al. J. Neuroimm. 2000)
Thérapeutiques locales de l'inflammation oculaire
L'inflammation oculaire résulte d'une activation systémique du système immunitaire mais l'expression de la pathologie est limitée à l'œil
Le privilège immunologique de l'œil est lié à
-
la présence de barrières hémato-oculaires
-
l'expression constitutive des molécules Fas et Fas-L
-
un milieu intraoculaire suppresseur (TGF-b2, IL-10, a-MSH, VIP) dans l'humeur aqueuse et l’espace sous-rétinien
La production des cytokines intraoculaires provient des cellules infiltrant les tissus oculaires et des cellules résidentes activées (cellules gliales de Müller, microglie, épithélium pigmenté de la rétine)
L'activation des cellules résidentes de l'œil précède les signes d'inflammation oculaire
Traitement local de l'inflammation oculaire
La mise au point de traitements locaux de l'inflammation oculaire est justifiée par:
-
la survenue d'effets secondaires des thérapeutiques immunosuppressives systémiques et même locales
-
la faible pénétration des drogues dans les tissus oculaires
Nous avons obtenus des résultats encourageants par:
-
la neutralisation des cytokines pro-inflammatoires (Th1)
-
l'administration de cytokines anti-inflammatoires (Th2)
-
l'administration de drogues immunosuppressives
Les vecteurs que nous utilisons sont:
-
viraux: adénovirus, AAV
-
non viraux: nanoparticules
Administration intraoculaire de gènes de molécules régulatrices (cytokine: IL-10virale) par adénovirus, AAV
L'injection d'Ad-GFP permet de localiser les cellules oculaires infectées (vert)
Injection sous-conjonctivale intravitréenne:
Injection sous-conjonctivale intravitréenne
Injection sous-conjonctivale intravitréenne
Injection intra-vitréenne :
Injection intra-vitréenne
Cellules de Müller infectées ex vivo par Ad-vIL-10
L'expression oculaire de l'IL-10v permet d'inhiber les lésions de la rétine au cours de l ’UAE.
AAV2-tetON-vIL-10
Travaux en cours: AAV-GFP
AAV-GFP
Thérapie non virale
Nanoparticules contenant une molécule immunorégulatrice : le tamoxifène
Pour localiser les nanoparticules dans l'oeil, elles sont marquées en vert : Nano-PEG-Fluoresbrite
 IV ED1 +/ NP-PEG-F |
 IVT OX62 +/OX6 + |
Les nanoparticules sont phagocytées par les macrophages (ED1) et les cellules dendritiques (OX62)
Pour traiter l'UAE, injection de Nano-PEG-tamoxifène
EAU; clinique:
Diminution de l'inflammation oculaire
Effet sur les cytokines intra-oculaires :
- Diminution de TNF-a, IL-1b, MCP-1,RANTES
- Augmentation de TGF-b2, IL-10
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